9月13日，广州医科大学蔡铭升教授团队在Molecular Cancer以Article的形式发表了题为“Discovery of vitexin as a novel VDR agonist that mitigates the transition from chronic intestinal inflammation to colorectal cancer”的文章，研究发现，在肿瘤微环境下，中药小分子牡荆苷通过靶向VDR蛋白调控肿瘤相关巨噬细胞极化，从而缓解慢性结肠炎向结直肠癌的转变。

结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡的主要原因之一，超过20%的病例与慢性炎症有关。结肠炎相关结直肠癌(CAC)是一种特别具有侵袭性的结直肠癌亚型，发生在长期处于慢性炎症环境中的炎症性肠病(IBD)患者中。国内最大的队列研究表明，同源重组途径基因突变是结直肠癌异质临床表型的另一个主要遗传危险因素。散发性结直肠癌通常通过腺瘤-发育不良-癌的顺序发展，而CAC的特点是体细胞突变的积累，促进了从炎症黏膜到发育不良再到癌的进展，CAC患者通常诊断为晚期，预后较差。到目前为止，结直肠癌的治疗遇到了巨大的挑战，特别是由于针对该疾病的治疗的耐药性的发展。研究表明，结直肠癌干细胞中的线粒体是耐药的靶点。炎症损伤加速了CAC的发生和发展。因此，探索癌细胞与TME细胞之间的内在联系对于更好地了解癌变也至关重要。

在本研究中，团队发现牡荆苷小分子可以特异性靶向VDR蛋白，促进其转运到细胞核中发挥转录活性。

图1 牡荆苷靶向VDR缓解慢性肠炎向肠癌转变的分子机制

数据库挖掘发现VDR蛋白在UC、CAC和CRC患者中表达显著下调，动物实验中采用了免疫组化和免疫荧光等技术进一步验证了此结果。

图2 VDR在慢性肠道炎症诱导癌的转化中起着重要作用

此外，进一步采用SPR技术证实牡荆苷可以靶向VDR蛋白的LBD区域，同时采用ITC的实验技术验证此结果，并通过免疫荧光共定位观察牡荆苷靶向VDR蛋白。

图3 牡荆苷靶向VDR，并结合其VDR-LBD区域的氨基酸序列

同时，研究进一步发现在巨噬细胞中，牡荆苷可以靶向VDR蛋白，促使VDR蛋白入核从而发挥调控作用。

图4 牡荆苷促进巨噬细胞中VDR蛋白的核易位并调节核转录

广州医科大学蔡铭升教授、广州中医药大学侯少贞教授、中山大学谢卓娅/唐海林教授为共同通讯作者，广州医科大学蔡铭升教授的博士后陈勇儿、广州中医药大学梁健教授、中山大学陈署贤教授为共同第一作者，广州医科大学基础医学院为第一完成单位和通讯作者单位。该研究受到国家自然科学基金面上项目、广东省基础与应用基础研究基金面上项目、省部共建中医湿证国家重点实验室开放课题、呼吸疾病国家重点实验室开放课题、广州医科大学学科建设基金（基础医学）等项目资助。

文章链接：https:// doi: 10.1186/s12943-024-02108-6.